Giornata Internazionale degli Studi Clinici: come nasce?

Il 20 maggio si celebra, come ogni anno, la Giornata Internazionale degli Studi Clinici (International Clinical Trials’ Day) con l’obiettivo di “aumentare la consapevolezza del Cittadino sull’importanza della ricerca clinica, come prerequisito necessario per far progredire le conoscenze scientifiche e migliorare i trattamenti delle malattie” (1). La data di questa celebrazione non è stata scelta casualmente, ma commemora il primo rudimentale trial clinico avviato nel lontano 1747 da James Lind, un ufficiale medico della Marina Britannica. 

Giornata Internazionale degli Studi Clinici: il quadro storico

Nel corso del 1700, la Marina britannica (Royal Navy) si consolidò come la più potente forza navale del mondo, superando definitivamente le marine francese, spagnola e olandese. Questa egemonia consegnò a Londra il controllo delle rotte commerciali oceaniche e la creazione di un impero coloniale in costante espansione. Tuttavia, per i marinai dell’epoca, il nemico più letale non erano i cannoni avversari, ma le malattie e le spaventose condizioni igienico-sanitarie di bordo. Durante i conflitti del Settecento, per ogni marinaio ucciso in combattimento, se ne contavano circa dieci stroncati dalle epidemie e dalla malnutrizione.

Lo scorbuto: il flagello degli oceani

Lo scorbuto è una malattia causata da una prolungata carenza di Vitamina C, o acido ascorbico, una sostanza che si assume con la dieta ed è indispensabile per la sintesi del collagene. Essa risulta quindi essenziale per la crescita e la riparazione di pelle, cartilagine, ossa e denti. Lo scorbuto è solitamente associato a spossatezza, emorragie, difficoltà di cicatrizzazione e, se non curato, può condurre alla morte. Per prevenire l’insorgenza di questa patologia è sufficiente seguire un’adeguata alimentazione, soddisfando il fabbisogno giornaliero di vitamina C (2). 

Se oggi lo scorbuto appare essenzialmente circoscritto alle popolazioni malnutrite, in passato era invece comune tra i marinai. Una volta presa la navigazione, a fini commerciali, militari o esplorativi, potevano passare mesi prima che una nave ritoccasse terra. Per questo motivo era necessario conservare il cibo per lunghi periodi di tempo. Tuttavia, in un’epoca priva di refrigerazione, pastorizzazione o scatole di latta, i marinai esaurivano le poche scorte di frutta e verdura imbarcate nei primi dieci giorni; oltre quella soglia, l’umidità delle stive faceva marcire le foglie, muffire i tuberi e proliferare i parassiti. Esaurito il fresco, l’alimentazione si riduceva a una dieta quasi completamente priva di valore vitaminico e basata sull’impiego di carne salata e gallette di bordo (3,4).

I primi rudimentali rimedi contro lo scorbuto

Nel Settecento, le cause correlate allo sviluppo dello scorbuto erano ancora avvolte nel mistero. La medicina ufficiale si basava ancora sui dogmi medievali della teoria dei “quattro umori” o su credenze chimiche, generalmente prive di fondamento. Tra i rimedi di più ampio utilizzo spiccava l’impiego dell’elisir di vitriolo, una miscela di acido solforico diluito e alcol. Poiché si era compreso che alcuni cibi acidi fossero in grado di bloccare il progresso della malattia, i medici credevano erroneamente che qualsiasi acido forte potesse curare lo scorbuto, finendo solo con il causare gravi danni allo stomaco dei marinai. 

Altri rimedi utilizzati soprattutto dai capitani delle navi consistevano nella somministrazione ai marinai di aceto e acqua di mare. Tuttavia, ciò non faceva altro che accelerare la disidratazione e il collasso dei pazienti.

Convinti poi che lo scorbuto fosse correlato ad un “sangue corrotto”, i medici di bordo ricorrevano regolarmente ai salassi, estraendo sangue con incisioni o sanguisughe e indebolendo fino alla morte uomini già gravemente anemici (5). 

L’esperimento di Lind

L’obiettivo di Lind era quello stabilire in modo oggettivo se uno o più dei rimedi utilizzati fino a quel momento fosse realmente efficace ed, eventualmente, individuare quello che funzionasse meglio. Così, nel 1747, mentre si trovava a bordo della nave HMS Salisbury, Lind mise a punto quella che fu considerata la prima vera sperimentazione clinica della storia. 

Partendo da un’analisi dei rimedi ritenuti benefici dalla comunità scientifica dell’epoca, egli realizzò quella che oggi definiremmo una “revisione sistemica” della letteratura scientifica. Da questo studio, Lind selezionó sei trattamenti e decise di somministrarli a dodici marinai che si trovavano a uno stadio simile della malattia. I malati furono divisi in coppie (sei gruppi di pazienti) e a ciascuna coppia assegnò una diversa terapia giornaliera. I sei rimedi analizzati furono:

– un quarto di gallone di sidro al giorno;

– venticinque gocce di elisir di vetriolo, tre volte al giorno;

– due cucchiai di aceto, tre volte al giorno;

– un quarto di pinta di acqua di mare, ogni giorno;

– due arance e un limone al giorno;

– una pasta medicinale a base di aglio, senape e spezie.

Il metodo messo a punto da Lind ha così permesso di confrontare tra loro i vari rimedi ipotizzati come validi nella maniera più equa e oggettiva possibile. I pazienti condividevano lo stesso ambiente, erano ad uno stadio simile della patologia ed assumevano gli stessi cibi, con l’unica eccezione del trattamento oggetto dello studio. In questo modo Lind riteneva di poter valutare meglio l’effetto delle diverse terapie, eliminando possibili fattori confondenti.

I risultati

L’esperimento sarebbe dovuto durare 14 giorni, ma al sesto giorno la coppia che assumeva limoni e arance mostrava già segni inequivocabili di miglioramento, a differenza delle coppie trattate con gli altri rimedi (6).

“On the 20th of May 1747, I selected twelve patients in the scurvy, on board the Salisbury at sea. Their cases were as similar as I could have them. They all in general had putrid gums, the spots and lassitude, with weakness of the knees. They lay together in one place, being a proper apartment for the sick in the fore-hold; and had one diet common to all, viz. water gruel sweetened with sugar in the morning; fresh mutton-broth often times for dinner; at other times light puddings, boiled biscuit with sugar, etc., and for supper, barley and raisins, rice and currants, sago and wine or the like.” (7)

L’impatto degli esperimenti di Lind

Lind descrisse l’esperimento nel suo libro più famoso, A Treatise of the scurvy (1753).  

Sfortunatamente, nonostante Lind fosse un medico celebre e stimato, il suo trattato non cambiò nell’immediato né la pratica medica nell’approccio allo studio delle patologie, né il modo di curare lo scorbuto. La Marina britannica impiegò quasi cinquant’anni a riconoscere l’importanza di un’integrazione quotidiana nella dieta dei marinai con succo di limone.

Questo drammatico ritardo non fu dovuto solo alla sordità della Marina, ma anche alle contraddizioni scientifiche radicate nello stesso Lind. Sorprendentemente, lo stesso autore, nonostante le prove schiaccianti da lui stesso raccolte a bordo della Salisbury, era rimasto fermamente convinto che lo scorbuto avesse più di una causa e che la dieta carente fosse solo un fattore secondario. Influenzato dalle teorie mediche del tempo, Lind continuò a indicare come cause principali la mancanza di esercizio, l’umidità e soprattutto l’aria viziata (8). 

A complicare ulteriormente le cose vi era un enorme ostacolo logistico ed economico: i frutti freschi erano estremamente costosi, difficili da reperire in grandi quantità e impossibili da conservare intatti durante i lunghi mesi di navigazione. Per risolvere questo problema di stivaggio, Lind propose una soluzione che però si tradusse in un tragico fallimento: suggerì di far bollire il succo di arance e limoni per far evaporare l’acqua, riducendolo ad un condensato facilmente conservabile, chiamato “rob”. Tuttavia, il decotto proposto da Lind risultava totalmente inefficace. Oggi sappiamo che la Vitamina C è una molecola fortemente termolabile, che si distrugge rapidamente quando viene sottoposta a calore prolungato. Quindi ai marinai veniva in questo modo somministrato uno sciroppo totalmente privo di qualsiasi potere terapeutico e continuavano ad ammalarsi (4,8,9). 

Le limitazioni dello studio di Lind

Nonostante l’approccio indubbiamente innovativo adottato da questo medico illuminato, bisogna tuttavia precisare che, se paragonato ai protocolli di studio odierni, l’esperimento di Lind risultava piuttosto rudimentale.

Il campione complessivo di pazienti era estremamente limitato e ciascun gruppo terapeutico era costituito soltanto da due marinai: numeri decisamente insufficienti per raggiungere una qualche significatività statistica o per escludere che la guarigione fosse legata a fattori biologici individuali dei due superstiti.

Lind non considerò inoltre la necessità di introdurre un vero gruppo di controllo, ovvero un settimo gruppo di malati a cui non venisse somministrata alcuna terapia supplementare, fondamentale per isolare l’efficacia reale dei trattamenti dal naturale decorso della malattia.

Infine, lo studio non era ovviamente “in cieco” o “in doppio cieco”, in quanto sia i pazienti che il medico erano perfettamente a conoscenza di quale sostanza venisse somministrata. Questa consapevolezza, secondo i moderni standard, introduceva il rischio di enormi bias cognitivi (condizionamenti psicologici o valutazioni soggettive), poiché l’autosuggestione dei marinai o l’interpretazione non oggettiva dei sintomi da parte dello stesso Lind avrebbero potuto alterare i risultati scientifici. 

Dunque, sebbene l’esperimento di Lind non fu un trial clinico perfetto, va comunque considerata come un’intuizione pionieristica straordinaria.

Dalle onde del settecento ai protocolli moderni

Al di là delle limitazioni del suo studio, imputabili principalmente all’epoca, Lind rimane un pioniere della medicina basata su prove di efficacia (Evidence-Based Medicine), una scienza medica che cura i pazienti in base ai dati prodotti dalla ricerca e non sulla base di dogmi della tradizione.

La via tracciata inizialmente da Lind ha richiesto comunque generazione per evolversi e perfezionarsi. Solo dopo più di un secolo dal suo esperimento vennero introdotti quelli che oggi sono considerati i caposaldi della sperimentazione clinica, garantendo l’affidabilità e l’etica della ricerca (10):

• Placebo: una sostanza innocua usata per valutare la reale efficacia di un farmaco al di là della possibile suggestione. Sebbene questo termine appaia la prima volta nella letteratura medica all’inizio del 1800, è stato il medico statunitense Austin Flint a pianificare il primo studio che ne prevedeva l’utilizzo nel 1863 (studio su pazienti affetti da reumatismi). 

• Trial in “doppio cieco”: si tratta di uno studio in cui né il medico né il paziente sono a conoscenza della tipologia di trattamento utilizzato. Il primo studio di questo tipo fu realizzato presso Medical Research Council nel 1943. 

• Randomizzazione: assegnazione totalmente casuale dei partecipanti ai diversi gruppi di trattamento. Nel 1946, per la prima volta i partecipanti allo studio vengono assegnati in maniera casuale ai diversi gruppi di trattamento (es. farmaco o placebo). 

• Consenso informato: un vero punto di svolta nella ricerca medica risalente alla fine della Seconda Guerra Mondiale. Dopo i terribili esperimenti condotti dai nazisti sulle persone nei campi di prigionia, il Processo di Norimberga del 1946 stabilí che, nella ricerca medica su soggetti umani, il consenso volontario del paziente è essenziale: la persona coinvolta deve essere libera di scegliere e dovrebbe avere sufficiente conoscenza sul tema per prendere così una decisione in piena consapevolezza. 

Giornata Internazionale degli Studi Clinici: la nascita

Più di 250 anni dopo, l’anniversario del suo lavoro pionieristico è celebrato come la Giornata Internazionale degli Studi Clinici, che è stata avviata dal European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN) è nata per migliorare la comunicazione e il coordinamento della ricerca tra i paesi, con l’obiettivo di renderla un punto di riferimento globale per incontri, dibattiti e celebrazioni scientifiche capaci di soddisfare in modo adeguato le esigenze dei pazienti a livello globale.

In conclusione, la storia della sperimentazione clinica è un lungo viaggio che unisce la stiva umida della HMS Salisbury ai moderni laboratori di ricerca globali. Quella che era nata come un’intuizione empirica per salvare la vita dei marinai della Royal Navy si è evoluta, nel corso dei secoli, in un sistema scientifico rigoroso, etico e standardizzato.

Dalla cura dello scorbuto allo sviluppo dei farmaci contemporanei, l’eredità di James Lind e dei pionieri che lo hanno seguito ci ricorda che il progresso medico risiede nella consapevolezza che l’efficacia di una cura non può più essere un’opinione, ma il risultato di un percorso trasparente, sicuro e strutturato unicamente per il bene della comunità.

Fonti:

1. https://www.clinicaltrialdayitalia.com/;
2. Maxfield L, Daley SF, Crane JS. Vitamin C Deficiency. 2023 Nov 12. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan–. PMID: 29630239; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29630239/
3. Raizman N. Scurvy How a surgeon, a mariner, and a gentleman solved the greatest medical mystery of the age of sail. J Clin Invest. 2004 Dec 15;114(12):1690. doi: 10.1172/JCI23917. PMCID: PMC535077; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC535077/
4. Baxby D. Lind’s clinical trial and the control of scurvy. J R Soc Med. 1997 Sep;90(9):526-7. doi: 10.1177/014107689709000926. PMID: 9370998; PMCID: PMC1296546;
5. Milne I. Who was James Lind, and what exactly did he achieve. J R Soc Med. 2012 Dec;105(12):503-8. doi: 10.1258/jrsm.2012.12k090. PMID: 23288083; PMCID: PMC3536506;
6. Dunn PM. James Lind (1716-94) of Edinburgh and the treatment of scurvy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1997 Jan;76(1):F64-5. doi: 10.1136/fn.76.1.f64. PMID: 9059193; PMCID: PMC1720613;
7. James Lind, A treatise of the scurvy, Edinburgh, Sands, Murray & Cochran, 1753;
8. Hughes RE. James Lind and the cure of scurvy: an experimental approach. Med Hist 1975; 19:342-51;
9. Tröhler U. Lind and scurvy: 1747 to 1795. J R Soc Med. 2005 Nov;98(11):519-22. doi: 10.1177/014107680509801120. Erratum in: J R Soc Med. 2006 Jan;99(1):45. PMID: 16260808; PMCID: PMC1276007;
10. Bhatt A. Evolution of clinical research: a history before and beyond james lind. Perspect Clin Res. 2010 Jan;1(1):6-10. PMID: 21829774; PMCID: PMC3149409

Crediti immagini:

• Figura 1- Farmacoscienza. (2025). Immagine generata con intelligenza artificiale tramite Envato Elements. Envato. https://elements.envato.com
• Figura 2-